Descubren cómo el cáncer de páncreas "secuestra" las neuronas para propagarse

Investigadores del Laboratorio Cold Spring Harbor (CSHL) han revelado que el sistema nervioso juega un papel activo en el desarrollo del cáncer de páncreas, incluso antes de la formación de tumores. El equipo, liderado por Jeremy Nigri, ha documentado el mecanismo por el cual este agresivo cáncer utiliza fibroblastos, células del tejido conectivo, para “secuestrar” la arquitectura neuronal y favorecer su progresión. La interrupción de este proceso redujo el crecimiento tumoral en casi un 50%.

Fibroblastos y nervios: una alianza peligrosa

El estudio, publicado en la revista Cancer Discovery, muestra cómo los fibroblastos, específicamente los mioCAF, emiten señales para atraer fibras nerviosas. Estos fibroblastos, que constituyen la mayor parte de la masa tumoral, trabajan en conjunto con las terminaciones nerviosas dentro de las lesiones pancreáticas para promover el crecimiento del cáncer.

Imágenes 3D revelaron una densa red de nervios serpenteando a través y alrededor de los fibroblastos y las lesiones. “Lo que vemos es que intervienen en una lesión muy temprana, una etapa precancerosa”, explica Nigri. “Se había demostrado una alta inervación en etapas más avanzadas del tumor, pero nunca que comenzara tan pronto. Fue realmente sorprendente”.

Un círculo vicioso

Los investigadores descubrieron un círculo vicioso en el que los fibroblastos emiten señales que atraen fibras nerviosas. Estas fibras liberan el neurotransmisor noradrenalina, que se une a los fibroblastos y desencadena un pico de calcio que promueve el crecimiento precanceroso y atrae a más fibras nerviosas.

“Los nervios no solo son atraídos hacia el tejido, sino que también lo influyen liberando neurotransmisores”, explica Nigri. “También vimos que el sistema nervioso no es pasivo, sino que exacerba los efectos. Los fibroblastos se hiperactivan y secretan muchas moléculas que favorecen el crecimiento tumoral, producen matriz extracelular que facilita la migración, la diseminación y la supervivencia celular”.

Interrumpiendo el proceso

Al interrumpir este proceso, los investigadores observaron una reducción significativa en el crecimiento tumoral. “En un experimento, usamos una neurotoxina para desactivar el sistema nervioso simpático”, dice Nigri. “Mostramos una menor activación de fibroblastos y una reducción de casi el 50% en el crecimiento tumoral”. Esto sugiere que fármacos disponibles, como la doxazosina, podrían ser eficaces al combinarse con tratamientos estándar como la quimioterapia o la inmunoterapia.

“Ahora que entendemos el mecanismo, podemos intervenir en distintos niveles según el estadio del tumor”, subraya el investigador. “En fases tempranas podríamos intentar bloquear el reclutamiento de nervios y en fases más avanzadas podríamos bloquear neurotransmisores o sus receptores. También pensamos en terapias combinadas”.

Entendiendo la elusividad del cáncer de páncreas

Científicos saben que los tumores de páncreas establecen una alianza con el sistema nervioso. Francisco Real, del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), destaca la implicación de los fibroblastos y el inicio temprano de la invasión nerviosa, incluso en lesiones preneoplásicas. “Eso tiene un interés considerable, porque el tumor progresa muy rápidamente y detectar esas lesiones a tiempo es algo muy importante, aunque estamos muy lejos de que aplique en el diagnóstico”.

Algunos investigadores sugieren que esta asociación del cáncer de páncreas con las neuronas podría explicar su elusividad y agresividad. “Es un órgano muy ricamente inervado y, por alguna razón que solo se comprende parcialmente, prácticamente todos los tumores de páncreas invaden los nervios”, explica Real. El estudio de esta invasión nerviosa podría extenderse a otros tumores, como el cáncer de próstata, para comprender mejor su desarrollo.

Influencia en el estado anímico

Rubén Quintana, del Centro de Neurociencias Cajal (CNC-CSIC), investiga cómo el cáncer puede adquirir mitocondrias de las neuronas para promover su metabolismo. La novedad del artículo de Nigri, según Quintana, radica en cómo desconectar el tumor del sistema nervioso lo hace más sensible y, por lo tanto, más fácil de atacar.

“Estamos en pleno auge de lo que se llama neurociencia del cáncer e intentando entender la comunicación entre uno y otro”, asegura Quintana. El cáncer también puede silenciar al sistema nervioso para su beneficio, y se explora si puede alterar el comportamiento y el estado de ánimo de los individuos. Además, se investiga cómo el sistema nervioso puede estar implicado en cambios sistémicos como la caquexia o la depresión.

Nigri señala que “aproximadamente el 60% de los pacientes presentan depresión antes del diagnóstico, lo que sugiere que el tumor podría estar provocando algún tipo de reconfiguración cerebral que afecta al peso corporal y al estado emocional”.

Psicofármacos y señales eléctricas

Este estudio abre la posibilidad de usar psicofármacos y medicamentos neurológicos como estrategia clínica para “desconectar” a los tumores de la red nerviosa que los alimenta. En la investigación actual existen ejemplos prometedores, como antiguos medicamentos antipsicóticos que logran frenar el crecimiento de células tumorales y hacerlas más sensibles a la quimioterapia. En el caso de los tumores cerebrales, se están explorando fármacos antiepilépticos con la idea de reducir la actividad eléctrica anormal que el propio tumor provoca en el cerebro y que parece favorecer su progresión.

Liset M. de la Prida, directora del CNC-CSIC, considera que los resultados de Nigri son “muy interesantes”. Su equipo ha demostrado cómo las células cancerígenas de origen primario en pulmón, mama o piel, al invadir el cerebro, dejan firmas en la actividad eléctrica del circuito que pueden detectarse mediante algoritmos. “Con esto pudimos desarrollar modelos predictivos del tipo de cáncer en fases tempranas”, señala. “Es decir, solo viendo la señal eléctrica, podíamos ir prediciendo el avance”.

Esto abre una puerta para explorar la posibilidad de detectar mediante encefalograma (EEG) posibles anomalías asociadas a una metástasis en el cerebro. Una posibilidad, de cara al futuro, sería monitorizar la señal cerebral a través de esta técnica entrenando algoritmos para intentar predecir su evolución. El campo es tan nuevo que invita a pensar en formas de aprovechar la conexión del cáncer con el sistema nervioso para detectar alteraciones tempranas.

De la Prida resume que “hay una inervación de los órganos sensible a la progresión del cáncer y es posible que haya síntomas en el cerebro de órganos enfermos aunque no hayan llegado a metastatizar”.